با استفاده از روش مارتیگل و ضررهای اجتناب ناپذیر

بانک اطلاعاتی انتشارات موسسه باباهام شامل جزئیات کلیه نشریات ناشی از گروه های تحقیقاتی و امکانات علمی ما است. چاپ های پیش از نویسندگان مؤسسه را می توان در کانال Biorxiv مؤسسه مشاهده کرد. ما معتقدیم که دسترسی رایگان و آزاد به خروجی های تحقیقاتی با تأمین اعتبار عمومی ، مزایای اجتماعی و اقتصادی قابل توجهی و همچنین کمک به توسعه تحقیقات جدید را ارائه می دهد. ما در حال تلاش برای دسترسی آزاد به هرچه بیشتر انتشارات هستیم و این موارد را می توان در زیر با نماد قفل مشخص کرد. در جایی که این امکان پذیر نبوده است ، ممکن است برای مشاهده متن کامل به اشتراک ها نیاز باشد.

امضاهای رونویسی مشترک و متمایز از مرگ و میر جنینی پستانداران.

Collins JE ، White RJ ، Staudt N ، Sealy IM ، Packham I ، Wali N ، Tudor C ، Mazzeo C ، Green A ، Siragher E ، Ryder E ، White JK ، Papatheodoru I ، Tang A ، Füllgrabe A ، Billis K ، Geyer SH، Weninger WJ ، Galli A ، Hemberger M ، Stemple DL ، Robertson E ، Smith JC ، Mohun T ، Adams DJ ، Busch-Nentwich EM

The Deciphering the Mechanisms of Developmental Disorders programme has analysed the morphological and molecular phenotypes of embryonic and perinatal lethal mouse mutant lines in order to investigate the causes of embryonic lethality. Here we show that individual whole-embryo RNA-seq of 73 mouse mutant lines (>1000 رونوشت) وقایع رونویسی را در زیر مرگ و میر جنینی و همکاران ژنهای قبلاً غیرقابل توصیف با مسیرها و بافتهای خاص مشخص می کند. به عنوان مثال ، داده های ما نشان می دهد که HMGXB3 در ترمیم DNA-DA-DNA و تنظیم چرخه سلول نقش دارد. علاوه بر این ، ما امضاهای تأخیر جنینی را از تغییرات رونویسی خاص خط جهش یافته با توسعه یک کاتالوگ بیان mRNA پایه موش های نوع وحشی در طول جنین زایی اولیه (4-36 سومیت) جدا می کنیم. تجزیه و تحلیل رونویسی از توالی کدگذاری خارج از همبستگی عناصر تکراری در جهش های MORC2A و ژن درگیر در ترکیب ژن خاص را مشخص می کند. در مجموع ، این کار یک منبع در مقیاس بزرگ را برای درک بیشتر ما از اختلالات اولیه رشد جنین فراهم می کند.

+ مشاهده ارتباطات طبیعت انتزاعی ، PMID: 31243271 2019

جنین و تروفوبلاست PI3K P110α نقش متمایز در تنظیم منابع منابع به جنین در حال رشد در موش ها دارند.

López-Tello J ، Pérez-García V ، Khaira J ، Kusinski LC ، Cooper WN ، Andreani A ، Grant I ، Feández de Liger E ، Lam By ، Hemberger M ، Sandovici I ، Constancia M ، Sferruzzi-Perri an

مطالعات نشان می دهد که عرضه مواد مغذی جفت با توجه به نیاز جنین سازگار است. با این حال، رویدادهای سیگنالی زمینه ساز سازگاری جفت ناشناخته باقی مانده است. در اینجا ما نشان می دهیم که فسفوئینوزیتید 3-کیناز p110α در جنین و تروفوبلاست برای تنظیم تأمین مواد مغذی جفت و رشد جنین تأثیر متقابل دارند. از دست دادن کامل p110α جنینی باعث مرگ جنین شد، در حالی که از دست دادن هتروزیگوت منجر به محدودیت رشد جنین و اختلال در تشکیل جفت و انتقال مواد مغذی شد. از دست دادن تروفوبلاست p110α منجر به جنین های زنده، رشد غیر طبیعی جفت و ناتوانی جفت در انتقال مواد مغذی کافی برای مطابقت با نیازهای جنین برای رشد شد. با استفاده از RNA-seq، ژن هایی را در پایین دست p110α در تروفوبلاست شناسایی کردیم که در تطبیق فنوتیپ جفت مهم هستند. با استفاده از CRISPR/Cas9 نشان دادیم که از دست دادن p110α بر بیان ژن در سلول های بنیادی تروفوبلاست و جنینی تأثیر می گذارد. یافته های ما نقش های مهم، اما متمایز برای p110α را در بخش های مختلف کانسپتوس، که اکتساب و رشد جنین را کنترل می کنند، نشان می دهد.

+ مشاهده چکیده eLife، PMID: 31241463 2019

مرکز اتوفاژی، التهاب و متابولیسم (AIM) در دومین سال فعالیت خود.

Deretic V، Prossnitz E، Burge M، Campen MJ، Cannon J، Liu KJ، Liu M، Hall P، Sklar LA، Allers L، Mariscal L، Garcia SA، Weaver J، Baehrecke EH، Behrends C، Cecconi F، Codogno P، چن جی سی، الازار زی، اسکلینن EL، فوری بی، گوزواچیک دی، هونگ دبلیو، جو ای کی، یوهانسن تی، جوهاز جی، کیمچی A، کتیستاکیس ن، کرومر جی، میزوشیما ن، مونز سی، رجیوری اف، روبینشتاین دی، رایانK، Schroder K، Shen HM، Simonsen A، Tooze SA، Vaccaro M، Yoshimori T، Yu L، Zhang H، Klionsky DJ Signaling

مرکز تحقیقات اتوفاژی با بودجه NIH به نام اتوفاژی ، التهاب و متابولیسم (AIM) مرکز عالی تحقیقات زیست پزشکی ، واقع در مرکز علوم بهداشتی دانشگاه نیومکزیکو ، اکنون سال دوم خود را به عنوان یک مرکز کار با مأموریت برای ترویج اتوفاژی به پایان می رساند. تحقیقات محلی ، ملی و بین المللی. این مرکز تاکنون از یک کادر 6 دانشکده جوان (PI های منتخب ؛ MPI) در سطح نزدیک R01 بودجه پشتیبانی کرده است. دو MPI با به دست آوردن بودجه مستقل R01 خود فارغ التحصیل شده اند و 3 مورد از 4 نفر باقیمانده بودجه قابل توجهی از NIH در قالب جوایز R21 و R56 کسب کرده اند. سال و نیمی از راه اندازی این مرکز با تکمیل نوسازی و خرید و به روزرسانی تجهیزات پشتیبانی از اتوفاژی ، التهاب و مطالعات متابولیسم سوراخ شده است. استفاده از هسته های علمی و رشد مطالعات جدید از طریق کمک های خلبانی و چندین نوع ابتکار عمل ترویج می شود. هدف از پرورش هدف به عنوان یک قطب علمی برای اتوفاژی و مطالعات مرتبط در ابتکار دانشگاه پر جنب و جوش آن ، و سریال سمینار سه شنبه AIM ، و همچنین با میزبانی یک رویداد مهم علمی ، سمپوزیوم AIM 2019 ، با تقریباً یک سوم از این موارد آشکار می شود. دانشکده شورای بین المللی اعضای وابسته در حال حاضر و جلسات پیشرو ، گفتگو و انجام فعالیت های کارگاه. این و سایر رویدادها اغلب برای مخاطبان علمی در سراسر جهان فیلمبرداری می شوند و اطلاعات مربوط به وقایع در AIM و جاهای دیگر در توییتر پخش می شوند و می توانند در وب سایت AIM دنبال شوند. AIM در نظر دارد تحقیقات در مورد مناطق همپوشانی بین اتوفاژی ، التهاب و متابولیسم با تعدادی از ابتکارات جدید را برای ارتقاء تحقیقات متابولیک تقویت کند. با گردش مالی MPI ها در حالی که بودجه مستقل خود را بدست می آورند ، دانشکده های جدید جونیور استخدام و به عنوان MPI منصوب می شوند. تمام این فعالیت ها مطابق با هدف AIM برای فعال کردن نسل بعدی محققان اتوفاژی و کمک به لنگر ، انتشار و انتقال عمق و هیجان میدان اتوفاژی است.

+ مشاهده autophagy چکیده ، PMID: 31234750 2019

مهار سیگنالینگ فسفوئینوزید-3-کیناز باعث افزایش حالت سلولهای بنیادی تروفوبلاست می شود.

لی CQE ، Bailey A ، Lopez-Tello J ، Sferruzzi-Perri An ، Okkenhaug K ، Moffett A ، Rossant J ، Hemberger M

سلولهای بنیادی تروفوبلاست (TSC) با وجود وجود فاکتور رشد فیبروبلاست (FGF) و تبدیل فاکتور رشد β (TGFB) به عنوان فاکتورهای اصلی رشد در شرایط کشت استاندارد ، یک جمعیت سلول ناهمگن هستند. برای درک اینکه چه آبشارهای سیگنالینگ دیگر حالت سلولهای بنیادی TSC های موش را کنترل می کنند ، ما یک صفحه مهار کننده کیناز را انجام دادیم و چندین مسیر جدید را شناسایی کردیم که باعث تمایز TSC می شوند. با کمال تعجب ، مهار سیگنالینگ فسفوئینوزید 3-کیناز (PI3K) باعث افزایش mRNA و پروتئین نشانگرهای سلولهای بنیادی شد و منجر به یک مورفولوژی کلونی اپیتلیال محکم تر و سلولهای تمایز کمتری شد. مهار PI3K نمی تواند جایگزین FGF یا TGFB شود و فسفوریلاسیون کیناز تنظیم شده با سیگنال خارج سلولی را تحت تأثیر قرار نمی دهد ، و بنابراین مستقل از این مسیرها عمل می کند. پس از حذف مهار PI3K ، سطح فاکتور رونویسی TSC به سطح TSC طبیعی بازگشت ، نشان می دهد که TSC های موش می توانند به صورت برگشت پذیر بین این دو حالت تغییر کنند. به طور خلاصه ، مهار PI3K ناهمگونی را کاهش می دهد و به نظر می رسد وضعیت سلولهای بنیادی TSC ها را افزایش می دهد ، همانطور که توسط تنظیم همزمان ژن های چند نشانگر کلیدی و مورفولوژی سلولی نشان داده شده است. سلولهای بنیادی 2019 ؛ 37: 1307-1318.

+ مشاهده سلولهای بنیادی انتزاعی (دیتون ، اوهایو) ، PMID: 31233251 2019

سلولهای T نظارتی در سرطان: اکنون کجا هستیم؟

Gallimore A ، Quezada SA ، Roychoudhuri R Immunology

در درک ما از سهم سلولهای نظارتی T (TREG) در سرکوب سیستم ایمنی سرطان ، اقدامات قابل توجهی وجود داشته است. در این شماره ، ما مجموعه ای از مقالات را ارائه می دهیم که مضامین نوظهور در مورد این موضوع را نه تنها به درک ما از زیست شناسی اساسی سرکوب سیستم ایمنی تومور بلکه در طراحی رویکردهای سیستم ایمنی درمانی جدید ارائه می دهد. زیست شناسی مشترک به طور قابل ملاحظه ای از سلولهای معمولی T (TCONV) و TREG نیاز به درک مفصلی از عواقب عملکردی بالقوه متضاد که ایمونوتراپی ها بر روی سلولهای Treg و TCONV دارند ، نیاز به یک نمونه برجسته برای بیماری بیش از حد پیشرفته با واسطه Treg است.-1 درمان. این درک به طبقه بندی بیمار و طراحی منطقی روشهای درمانی ترکیبی کمک می کند. با این حال ، همچنین مشخص می شود که سلولهای Treg در تومورها ویژگی های بیولوژیکی متمایز را برای سلولهای TCONV و سلولهای Treg در سایر بافت ها نشان می دهند. این ویژگی های متمایز فرصتی برای توسعه سیستم ایمنی درمانی هدفمند با اثربخشی بیشتر و کاهش پتانسیل برای القای سمیت سیستمیک فراهم می کند.

+ مشاهده ایمونولوژی چکیده ، PMID: 31225653 2019

شناسایی یک مهار کننده ERK5 به صورت خوراکی در دسترس با انتخابی بیش از P38α و BRD4.

Myers SM ، Miller DC ، Molyneux L ، Arasta M ، Bawn RH ، Blackbu TJ ، Cook SJ ، Edvard N ، Endicott JA ، Golding BT ، Griffin RJ ، Hammonds T ، Hardcastle IR ، Haor SJ ، Heptinstall AB ، Lochhead PA ، Martin MPP ، Martin MP.

Extracellular regulated kinase 5 (ERK5) signalling has been implicated in driving a number of cellular phenotypes including endothelial cell angiogenesis and tumour cell motility. Novel ERK5 inhibitors were identified using high throughput screening, with a series of pyrrole-2-carboxamides substituted at the 4-position with an aroyl group being found to exhibit IC values in the micromolar range, but having no selectivity against p38α MAP kinase. Truncation of the N-substituent marginally enhanced potency (∼3-fold) against ERK5, but importantly attenuated inhibition of p38α. Systematic variation of the substituents on the aroyl group led to the selective inhibitor 4-(2-bromo-6-fluorobenzoyl)-N-(pyridin-3-yl)-1H-pyrrole-2-carboxamide (IC 0.82 μM for ERK5; IC>120 میکرومتر برای P38α). ساختار کریستالی (PDB 5O7I) این ترکیب در مجتمع با ERK5 حل شده است. این ترکیب از نظر خوراکی قابل دسترسی بود و مهار آنژیوژنز پلاگین ماتریژل محور BFGF و رشد زنوگرافت تومور بود. مهار کننده انتخابی ERK5 که در اینجا شرح داده شده است ، منجر به توسعه بیشتر به یک ترکیب ابزار برای مطالعات گسترده تر می شود که به دنبال بررسی نقش سیگنالینگ ERK5 در سرطان و سایر بیماری ها است.

+ مشاهده مجله اروپایی شیمی دارویی ، PMID: 31212132 2019

Chicdiff: یک خط لوله محاسباتی برای تشخیص تعامل کروموزومی دیفرانسیل در داده های HI-C ضبط.

Cais J ، Orchard WR ، Malysheva V ، Spivakov M

Capture HI-C یک رویکرد قدرتمند برای تشخیص تعامل کروموزومی است که حداقل در یک انتها ، مناطق مورد علاقه DNA مانند مروج ژن را شامل می شود. ما Chicdiff ، یک بسته R برای تشخیص قوی تعامل دیفرانسیل در داده های HI-C را ارائه می دهیم. Chicdiff یک رویکرد تست دیفرانسیل پیشرفته را برای داده های شمارش با عادی سازی Bespoke و روش های آزمایش چندگانه تقویت می کند که خصوصیات آماری خاصی از Capture HI-C را به خود اختصاص می دهد. ما Chicdiff را در مورد داده های ضبط شده پروموتور منتشر شده HI-C در مونوسیت های انسانی و سلولهای CD4+ T ، شناسایی بسیاری از تعامل های خاص سلول و تأیید ارتباط مثبت کلی بین تعامل پروموتر و بیان ژن تأیید می کنیم.

+ مشاهده چکیده بیوانفورماتیک (آکسفورد ، انگلیس) ، PMID: 31197313 2019

جهش های مقاوم در برابر Vismodegib در عودهای چند کانونی سرطان سلول پایه محلی پیشرفته پس از قطع Vismodegib انتخاب نمی شوند.

Ighilahriz M ، Benfodda M ، Sharpe H ، Soufir N ، Mourah S ، Dumaz N ، Battistella M ، Savina A ، Bouquet F ، Nikolaev S ، Basset-Seguin N سیگنالینگ

مهار کننده های مسیر جوجه تیغی (HPI) غیرفعال کننده SMO ، برای بیماران مبتلا به BCC محلی پیشرفته (LABCC) به اولین خط درمانی تبدیل شده اند. ایمنی و اثربخشی HPI در آزمایشات بالینی نشان داده شده است. با این وجود ، عوارض جانبی مشترک منجر به قطع درمان می شود. این مقاله توسط کپی رایت محافظت می شود. کلیه حقوق محفوظ است.

+ مشاهده مجله انتزاعی آکادمی پوستی و پوست شناسی اروپا: JEADV ، PMID: 31187903 2019

GLA-SE کمکی باعث گسترش سلولهای TFH انسانی و ظهور کلونوتیپ های TCR عمومی می شود.

Hill DL ، Pierson W ، Bolland DJ ، Mkindi C ، Carr EJ ، Wang J ، Houard S ، Wingett SW ، Audran R ، Wallin EF ، Jongo SA ، Kamaka K ، Zand M ، Spertini F ، Daubenberger C ، Corcoran AE ، Linterman MAمصونیت ، ژنومیک

تولید ایمنی هومورال محافظ پس از واکسیناسیون به تعامل تولیدی بین سلولهای B اختصاصی آنتی ژن و یاور فولیکولار T (TFH) متکی است. با وجود نقش اصلی سلولهای TFH در پاسخ های واکسن ، در حال حاضر هیچ روش معتبری برای تقویت تمایز آنها در انسان وجود ندارد. از گره های لنفاوی زوج و نمونه خون ، ما جمعیتی از سلولهای TFH در گردش را که به صورت رونویسی و کلوئنی شبیه به سلولهای TFH مرکز جوانه زنی هستند ، شناسایی می کنیم. در یک کارآزمایی بالینی فرمولاسیون واکسن ، سلولهای TFH در گردش در داوطلبان تانزانیا گسترش یافت که واکسن مالاریا آزمایشی در GLA-SE کمکی شد اما نه وقتی در آلوم فرموله شد. پپتید فرموله شده GLA-SE با افزایش در پاسخ آنتی بادی برون گرا ، تولید آنتی بادی طولانی مدت و ظهور کلونوتیپ های TCR عمومی در سلولهای TFH همراه بود. ما نشان می دهیم که تغییر کمکی های واکسن یک رویکرد منطقی برای تقویت سلولهای TFH در انسان است ، در نتیجه از ایمنی هومورال طولانی مدت که برای واکسن های مؤثر مورد نیاز است ، پشتیبانی می کند.

+ مشاهده چکیده مجله پزشکی تجربی ، PMID: 31175140 2019

شروع ترجمه جایگزین یک ایزوفرم عملکردی متمایز از پروتئین کیناز فعال شده با استرس MK2 ایجاد می کند.

Trulley P ، Snieckute G ، Bekker-Jensen D ، Menon MB ، Freund R ، Kotlyarov A ، Olsen JV ، Diaz-Muñoz MD ، Tuer M ، Bekker-Jensen S ، Gastel M ، Tiedje C Immunology

ترجمه جایگزین مکانیسم مهمی از تنظیم ژن پس از رونویسی است که منجر به بیان ایزوفرمهای مختلف پروتئین ناشی از همان mRNA می شود. در اینجا ، ما یک ایزوفرم طولانی فراوان از پروتئین کیناز فعال شده با استرس/p38 را توصیف می کنیم. این ایزوفرم به طور اساسی از یک سایت شروع ترجمه ترجمه CUG جایگزین ترجمه شده در 5 'UTR از mRNA آن ترجمه شده است. برای اطمینان از ترجمه ایزوفرم های کوتاه و کوتاه شناخته شده Mk2 ، که خواص مولکولی مشخص شده است ، Helicase EIF4A1 RNA مورد نیاز است. فقط ایزوفرم کوتاه فسفریله شده HSP27 در داخل بدن ، از مهاجرت و بیان ژن اولیه فوری (IEG) ناشی از استرس ناشی می شود. پروفایل تعامل شرکای اتصال دهنده خاص ایزوفرم را نشان داد که با مهاجرت همراه بودند. در مقابل ، ایزوفرم طولانی شامل حداقل یک سرین اضافی فسفریلایت در پایانه N منحصر به فرد خود است. درمجموع ، داده های ما ایزوفرم طولانی تر MK2 را با خصوصیات فیزیولوژیکی مجزا نشان می دهد.

+ مشاهده گزارش های سلول انتزاعی ، PMID: 31167133 2019

پیوند مدفوع هتروکرونیک مراکز جوانه زنی روده را در موش های مسن تقویت می کند.

Stebegg M ، Silva-Cayetano A ، Innocentin S ، Jenkins TP ، Cantacessi C ، Gilbert C ، Linterman MA ایمونولوژی

پیری یک فرآیند پیچیده چند عاملی است که با مجموعه ای از اختلالات همراه است ، که به میزان قابل توجهی در عوارض در سراسر جهان نقش دارد. یکی از ارگان ها که به طور قابل توجهی تحت تأثیر سن قرار گرفته است ، روده است. تغییرات وابسته به سن میکروبیوم مرتبط با روده با افزایش ضعف و التهاب سیستمیک مرتبط است. این تغییر در ترکیب میکروبی با افزایش سن به موازات کاهش عملکرد سیستم ایمنی بدن رخ می دهد. با این حال ، مشخص نیست که آیا ارتباط علّی بین این دو وجود دارد یا خیر. در اینجا ما گزارش می دهیم که واکنش مرکز جوانه زنی در تکه های موش های پیر پیر می تواند با انتقال مدفوع از بزرگسالان جوان به موش های مسن و با واکسیناسیون با سم وبا ، بدون تأثیر واکنشهای مرکز جوانه زنی در گره های لنفاوی محیطی نجات یابد. این نشان می دهد که واکنش ضعیف مرکز جوانه زنی در حیوانات مسن غیر قابل برگشت نیست و با ارائه محرکهای مناسب می توان این پاسخ را در افراد مسن بهبود بخشید.

+ مشاهده ارتباطات طبیعت انتزاعی ، PMID: 31164642 2019

ایجاد سلولهای بنیادی بالقوه گوشت خوک و انسان.

Gao X ، Nowak-Imilek M ، Chen X ، Chen D ، Herrmann D ، Ruan D ، Chen Ach ، Eckersley-Maslin MA ، Ahmad S ، Le YL ، Kobayashi T ، Ryan D ، Zhong J ، Zhu J ، Wu J ، LanG ، Petkov S ، Yang J ، Antunes L ، Campos LS ، Fu B ، Wang S ، Yong Y ، Wang X ، Xue SG ، Ge L ، Liu Z ، Huang Y ، Nie T ، Li P ، Wu D ، Pei D ،Zhang Y ، Lu L ، Yang F ، Kimber SJ ، Reik W ، Zou X ، Shang Z ، Lai L ، Surani A ، Tam Ppl ، Ahmed A ، Yeung WSB ، Teichmann SA ، Niemann H ، Liu P Epigenetics

ما به تازگی سلولهای بنیادی بالقوه ماوس (EPSC) را از بلاستومرهای فردی با مهار مسیرهای مولکولی بحرانی که مستعد تمایز آنها هستند ، به دست آوردیم. EPSC ها امضاهای مولکولی بلاستومرها را غنی کرده و از قدرت رشد برای کلیه سلسله های سلول جنینی و خارج از امبرئونیک برخوردار بودند. در اینجا ، ما مشتق EPSC های گوشت خوک ، که ژن های کلیدی را بیان می کنند ، از نظر ژنتیکی پایدار هستند ، ویرایش ژنوم را مجاز می دانند ، به مشتقات سه لایه جوانه در کیمروس متمایز می شوند و سلول های اولیه مانند سلول های جوانه مانند را در شرایط آزمایشگاهی تولید می کنند. در شرایط مشابه ، سلولهای بنیادی جنینی انسان و سلولهای بنیادی پرتوان ناشی از آن می توانند به EPSC هایی که ویژگی های مولکولی و عملکردی را یادآور EPSC های گوشت خوک نشان می دهند ، تبدیل شوند ، یا سلولهای سوماتیک مستقیماً برنامه ریزی شوند. مهمتر اینکه ، سلولهای شبیه سلولهای بنیادی تروفوبلاست می توانند از EPSC های انسانی و گوشت خوک تولید شوند. الگوی مهار مسیر ما بنابراین راهی را برای تولید سلولهای بنیادی پرتوان پستانداران باز می کند ، و EPSC ها یک بستر سلولی منحصر به فرد برای تحقیقات ترجمه در بیوتکنولوژی و پزشکی احیا کننده ارائه می دهند.

+ مشاهده زیست شناسی سلول طبیعت ، PMID: 31160711 2019

یک سیگنال متابولیک PRDM16 محور از چربی ها سرنوشت سلول پیشرو را تنظیم می کند.

Wang W ، Ishibashi J ، Trefely S ، Shao M ، Cowan AJ ، Sakers A ، Lim HW ، O'Connor S ، Doan MT ، Cohen P ، Baur JA ، King MT ، Veech RL ، Won KJ ، Rabinowitz JD ، Snyder NW ،Gupta RK ، Epigenetics Seale P

سلولهای پیشرو برای چربی های بژ متابولیکی مفید می توانند فیبروژنیک شوند و به فیبروز چربی کمک کنند. ما دریافتیم که قرار گرفتن در معرض سرما یا درمان آگونیست β3-آدرنرژیک موش ها باعث کاهش مشخصات فیبروژنیک سلولهای پیشرو شده و تمایز چربی بژ تحریک می شود. این انتقال فیبروژنیک به adipogenic در حیوانات مسن مختل شد و با کاهش بیان چربی از فاکتور رونویسی PRDM16 ارتباط داشت. از دست دادن ژنتیکی PRDM16 اثر پیری در ترویج فیبروز را تقلید می کند ، در حالی که افزایش PRDM16 در موش های مسن باعث کاهش فیبروز و ترمیم رشد چربی بژ می شود. سلولهای چربی بیان کننده PRDM16 ، متابولیت β- هیدروکسی بوتیرات (BHB) را ترشح کردند ، که فیبروژنز پیشرو را مسدود کرده و چربی بژ را تسهیل می کند. کاتابولیسم BHB در سلولهای پیشرو ، با واسطه BDH1 ، برای تمایز چربی بژ در داخل بدن مورد نیاز بود. سرانجام ، مکمل رژیم غذایی BHB در حیوانات پیر ، فیبروز چربی را کاهش داده و تشکیل چربی بژ را ترویج می کند. با هم ، نتایج ما نشان می دهد که سلولهای چربی سیگنال متابولیت را ترشح می کنند که بازسازی چربی بژ را کنترل می کند.

+ مشاهده متابولیسم سلول انتزاعی ، PMID: 31155495

هدف قرار دادن ایمن لوسمی لنفوبلاستیک حاد سلول T توسط مهار شکاف خاص آسیب شناسی.

Habets RA ، De Bock CE ، Seeels L ، Lodewijckx I ، Verbeke D ، Nittner D ، Narlawar R ، Demeyer S ، Dooley J ، Liston A ، Taghon T ، Cools J ، De Strooper B Immunology

با توجه به فرکانس بالای جهش های فعال کننده در لوسمی لنفوبلاستیک حاد سلول T (T-ALL) ، مهار مجموعه γ-secretase یک هدف جذاب برای جلوگیری از انتشار مستقل از لیگاند دم سیتوپلاسمی و سیگنالینگ انکوژنیک Notch1 است. با این حال ، چهار مجتمع مختلف γ-secretase وجود دارد ، و مهار کننده های موجود تمام مجتمع ها را به طور مساوی مسدود می کنند. در نتیجه ، اینها باعث ایجاد دستگاه گوارش شدید "روی هدف" ، پوست و سمیت تیموس می شوند و باعث محدودیت کاربرد درمانی آنها می شوند. در اینجا ، ما نشان می دهیم که حذف ژنتیکی یا مهار دارویی از زیر کلاس Presenilin-1 (PSEN1) مجتمع های γ-secretase در کاهش لوسمی در حالی که از سمیت های محدود کننده دوز جلوگیری می کند ، بسیار مؤثر است. از نظر بالینی ، نمونه های T-ALL برای بیان انتخابی تنها مجتمع های γ-secretase حاوی PSEN1 یافت شد. حذفی مشروط در توسعه سلولهای T باعث کاهش لوسمی جهش یافته Notch1 محور در موش ها در داخل بدن شد اما رشد سلول T طبیعی را لغو نکرد. درمان رده های سلولی T-ALL با مهار کننده انتخابی PSEN1 MRK-560 به طور موثری پردازش جهش یافته Notch1 را کاهش داده و منجر به دستگیری چرخه سلولی شد. این مشاهدات به زنوگرافت های مشتق از بیمار T-ALL در داخل بدن گسترش یافته است ، نشان می دهد که درمان MRK-560 بار لوسمی را کاهش داده و بقای کلی را بدون هیچ گونه سمیت روده مرتبط افزایش می دهد. بنابراین ، ترکیبات انتخابی PSEN1 یک استراتژی درمانی بالقوه برای هدف قرار دادن ایمن و مؤثر T-ALL و احتمالاً برای سایر بیماری هایی که در آن سیگنالینگ Notch نقش دارد ، ارائه می دهند.

+ مشاهده داروی ترجمه علمی چکیده ، PMID: 31142678 2019

سیگنالینگ کلسیم و کلسیفیکاسیون بافت.

Promfoot D

کلسیفیکاسیون یک فرآیند فیزیولوژیکی تنظیم شده در استخوان ها و دندان ها است. با این حال ، کلسیفیکاسیون معمولاً در بافت های نرم در ارتباط با پیری و انواع بیماری ها یافت می شود. طی دو دهه گذشته ، مشخص شده است که کلسیفیکاسیون در شریان های بیمار اتفاق می افتد ، صرفاً ساختگی اجتناب ناپذیر از رسوبات نامحلول فسفات کلسیم نیست. در بعضی موارد ، این یک فرآیند فعال است که در آن فاکتورهای رونویسی باعث تبدیل سلولهای عروقی به یک فنوتیپ استئوبلاست یا کندروسیت مانند ، با تولید بعدی از معدنی "وزیکول های ماتریس" می شوند. مطالعات اولیه در مورد کلسیفیکاسیون استخوان و غضروف نقش هایی را برای سیگنالینگ کلسیم سلولی در چندین فرآیند درگیر در تنظیم کلسیفیکاسیون استخوان نشان می دهد. به طور مشابه ، سیگنالینگ کلسیم اخیراً به عنوان یک مؤلفه مهم در مکانیسم های تنظیم کلسیفیکاسیون پاتولوژیک برجسته شده است. فرضیه در حال ظهور این است که کلسیفیکاسیون خارج رحمی/پاتولوژیک در بافت هایی رخ می دهد که در آن عدم تعادل در مکانیسم های نظارتی وجود دارد که به طور فعال از کلسیفیکاسیون جلوگیری می کنند. این بررسی روشهای مختلفی را که سیگنالینگ کلسیم کلسیفیکاسیون بافت را تنظیم می کند ، با تمرکز ویژه بر کلسیفیکاسیون عروقی پاتولوژیک برجسته می کند.

+ مشاهده چشم انداز بندرگاه سرد بهار سرد در زیست شناسی ، PMID: 31138543 2019

جهش های از دست دادن عملکردی بی سلولی شدید در نیکوتین آمید مونونوکلئوتید آدنیلیلترانسفراز 2 (NMNAT2) در دو جنین با دنباله تغییر شکل آکینزی جنین.

Lukacs M ، Gilley J ، Zhu Y ، Orsomando G ، Angeletti C ، Liu J ، Yang X ، Park J ، Hopkin RJ ، Coleman MP ، Zhai RG ، Stottmann RW سیگنالینگ

سه اعضای خانواده نیکوتین آمید مونونوکلئوتید آدنیلیلر هرانسفراز (NMNAT) ترکیبات الکترونی نیکوتین آمید آدنینین دینوکلئوتید (NAD) را سنتز می کنند و برای متابولیسم سلولی ضروری هستند. در آکسون های پستانداران ، به نظر می رسد فعالیت NMNAT برای بقای آکسون مورد نیاز است و عمدتاً توسط NMNAT2 ارائه می شود. NMNAT2 اخیراً نشان داده شده است که همچنین به عنوان یک کاپرون برای کمک به بازگرداندن پروتئین های نادرست عمل می کند. کمبود NMNAT2 در موش ها ، یا در ارتولوگ DNMNAT در Drosophila ، منجر به رشد آکسون و نقص بقا می شود. آکسون های عصبی محیطی در موش های کمبود NMNAT2 در اهداف و اهداف داخلی ناکام هستند و عضله اسکلتی به شدت توسعه نیافته است. علاوه بر این ، حذف NMNAT2 از آکسونهای مستقر ، مرگ آکسون را توسط دژنراسیون والریان آغاز می کند. ما در اینجا در مورد دو خواهر و برادر متولد شده با توالی تغییر شکل آکینزی جنین (FADS) گزارش می دهیم ، توده عضلانی اسکلتی و جنین هیدروپس را به شدت کاهش می دهد. توالی اگزوم کلینیکی آلل های نوع NMNAT2 ترکیبات هتروزیگوت را در هر دو مورد شناسایی کرد. هر دو نوع پروتئین قادر به حمایت از بقای آکسون در کشت نورون اولیه موش در هنگام بیان بیش از حد نیستند. سنجش در شرایط آزمایشگاهی نشان دهنده پایداری پروتئین تغییر یافته و/یا نقص در سنتز NAD و عملکردهای chaperone است. بنابراین ، هر دو آلل NMNAT2 بیمار تهی یا به شدت hypo-morphic هستند. این داده ها نشان دهنده نقش قبلاً ناشناخته برای NMNAT2 در رشد عصبی انسان است و اولین شواهد مولکولی مستقیم برای حمایت از درگیری دژنراسیون والریان در یک اختلال آکسون انسانی را ارائه می دهد. اهمیت: نیکوتین آمید مونونوکلئوتید آدنیلیلیلترانسفراز 2 (NMNAT2) هر دو حامل الکترونی نیکوتین آمید آدنینین دینوکلئوتید (NAD) را سنتز می کند و یک چاپرون پروتئین را انجام می دهد. NMNAT2 به عنوان یک عامل اصلی بقای نورون ظاهر شده است. بیان بیش از حد NMNAT2 از سلولهای عصبی از دژنراسیون والری پس از آسیب محافظت می کند و کاهش سطح NMNAT2 در تولید عصبی نقش دارد. در حالی که نقش NMNAT2 در تولید عصبی به طور گسترده مورد مطالعه قرار گرفته است ، نقش NMNAT2 در رشد انسان نامشخص است. در این کار ، ما اولین انواع انسانی را در NMNAT2 مشخص شده در دو جنین با هیپوپلازی عضله اسکلتی شدید و آکینزی جنین ارائه می دهیم. مطالعات عملکردی در شرایط آزمایشگاهی نشان داد که جهش ها هر دو عملکرد NMNAT2 NAD سنتاز و عملکرد chaperone را مختل می کنند. این کار نقش اساسی NMNAT2 در رشد انسانی را مشخص می کند.

+ مشاهده چکیده عصب شناسی تجربی ، PMID: 31136762 2019

جهش هموزیگوت NMNAT2 در خواهران مبتلا به پلینوروپاتی و اریتروملژیا.

Huppke P ، Wegener E ، Gilley J ، Angeletti C ، Kurth I ، Drenth JPH ، Stadelmann C ، Barrantes-Freer A ، Brück W ، Thiele H ، Nüberg P ، Gärtner J ، Orsomando G ، سیگنالینگ MP Coleman MP

ما یک جهش Missense هموزیگوت را در ژن رمزگذاری NAD سنتز آنزیم NMNAT2 در دو خواهر و برادر با پلینوروپاتی شروع دوران کودکی با گلبول قرمز شناسایی کردیم. هیچ هموزیگوت اضافی برای این آلل نادر ، که منجر به تعویض اسید آمینه T94M می شود ، در بین بستگان تحت تأثیر آزمایش نشده یا در 60،000 هجوم بانک اطلاعاتی EXAC وجود نداشت. برای زنده ماندن آکسون ها ، فعالیت NMNAT2 آکسون باید بالاتر از سطح آستانه حفظ شود اما جهش T94M از دست دادن جزئی عملکرد هم در توانایی NMNAT2 برای پشتیبانی از بقای آکسون و در خصوصیات آنزیمی آن استقبال می کند. آزمایشات الکتروفیزیولوژیکی و تجزیه و تحلیل بافت شناسی بیوپسی عصبی سورال در بیماران با از دست دادن آکسونهای حسی و حرکتی دیستال سازگار بود. بنابراین ، این احتمال وجود دارد که جهش NMNAT2 باعث ایجاد این درد و فنوتیپ از دست دادن آکسون شود که این اولین اختلال مرتبط با جهش یک تنظیم کننده کلیدی دژنراسیون آکسون مانند والریان در انسان است. این از نشانه های مطالعات بیشمار حیوانات پشتیبانی می کند که مسیر انحطاط والری در بیماری انسان مهم است و سؤالات مهمی را ایجاد می کند که در مورد اینکه سایر فنوتیپ های انسانی می توانند با این ژن مرتبط باشند.

+ مشاهده چکیده عصب شناسی تجربی ، PMID: 31132363 2019

عصبی ناشی از لیپوپلی ساکارید باعث ایجاد اختلال پیش سیناپسی از طریق یک عمل مستقیم بر روی بافت مغز شامل بتا اینترلوکین 1 مشتق از میکروگلیا می شود.

Sheppard O ، Coleman MP ، Durrant CS

التهاب سیستمیک با از دست دادن سیناپس و کاهش شناختی در بیماران انسانی و مدل های حیوانات مرتبط است. نقش برای انتشار میکروگلیا سیتوکین های ضد التهابی بر اساس مطالعات داخل بدن و کشت اولیه ارائه شده است. با این حال ، مکانیسم ها برای مطالعه در داخل بدن دشوار است زیرا فرسایش میکروگلیال خاص چالش برانگیز است و مایع خارج سلولی بدون روش تهاجمی قابل نمونه برداری نیست. فرهنگ های اولیه محدودیت های مختلفی دارند زیرا معماری پیچیده چند سلولی در مغز به طور کامل تکثیر نمی شود. تأیید مکانیسم های خاص مغز از دست دادن سیناپس التهابی به طور مستقیم در بافت مغز ضروری است. کشتهای برش هیپوکامپ ارگانوتیپی (OHSC) بخش اعظم معماری عصبی داخل بدن ، اتصالات سیناپسی و تنوع انواع سلول را در عین حال دسترسی راحت به دستکاری و نمونه برداری از محیط کشت و مشاهده واکنش های سلولی را حفظ می کند.

+ مشاهده مجله انتزاعی Neuroinflammation ، PMID: 31103036 2019

MicroRNA-155 برای تکثیر بهینه و بقای سلولهای B Plasmablast ضروری است.

Arbore G ، Henley T ، Biggins L ، Andrews S ، Vigorito E ، Tuer M ، Leyland R Immunology ، Bioinformatics

پاسخ سریع آنتی بادی می تواند برای مهار پاتوژن های سریع تقسیم شود. این امر می تواند با گسترش سلولهای B اختصاصی آنتی ژن در پاسخ به کمک سلول T و به دنبال آن تمایز به پلاسمابلاست ها حاصل شود. MicroRNA-155 (miR-155) برای پاسخهای بهینه وابسته به سلول T از طریق تنظیم PU. 1 مورد نیاز است ، اگرچه فرآیندهای سلولی اساسی این نقص تا حد زیادی ناشناخته است. در اینجا ، ما نشان می دهیم که miR-155 گسترش زودهنگام انفجارهای B و بعداً در بقا و تکثیر پلاسمابلاستها به صورت سلولهای B-Intrinsic ، با ردیابی سلولهای B خاص آنتی ژن در داخل بدن از شروع تحریک آنتی ژن تنظیم می کند. در توافق ، تجزیه و تحلیل مقایسه ای از رونوشت پلاسمابلابهای miR-155 کافی و miR-155 در اوج پاسخ نشان داد که فرآیندهای اصلی تنظیم شده توسط miR-155 فرآیند متابولیک DNA ، تکثیر DNA و چرخه سلولی است. بنابراین ، miR-155 با تنظیم بقا و تکثیر انفجارهای B ، پلاسمابلاست ها و در نتیجه تولید آنتی بادی ، میزان پاسخ برون گرایانه را کنترل می کند.

+ مشاهده اتحاد علوم زندگی انتزاعی ، PMID: 31097471 2019

مخاطبین تقویت کننده طولانی مدت در کنترل بیان ژن.

Schoenfelder S ، Fraser P Epigenetics

برنامه های بیان ژن فضایی و مکانی توسط تقویت کننده های رونویسی ، که عناصر کلیدی DNA تنظیم کننده هستند که با پروموتورهای ژن هدف خود درگیر ارتباطات فیزیکی هستند ، ارکستر می شوند ، که اغلب از مسافت های ژنومی قابل توجهی استفاده می کنند. پیشرفت اخیر در ژنومیک ، ویرایش ژنوم و روشهای میکروسکوپی ، نقشه برداری گسترده ژنوم مخاطبین تقویت کننده-پروموتر و برش عملکردی آنها را فعال کرده است. در این بررسی ، ما در مورد مفاهیم جدید در مورد چگونگی ایجاد و نگهداری از تعامل تقویت کننده-پروموتر بحث می کنیم ، چگونگی معماری سه بعدی ژنوم پستانداران هم تماس های تقویت کننده پیشرفته را تسهیل و محدود می کند و نقش آنها در کنترل بیان ژن در طول رشد عادی و بیماری بازی می کند.

+ مشاهده بررسی های طبیعت انتزاعی. ژنتیک ، PMID: 31086298 2019

چه کسی بازی می کند: کانال های ATG2 در داخل اتوفاگوزوم تشکیل دهنده لیپیدها می شوند.

سیگنالینگ Ktistakis NT

انبساط غشای اتوفاگوزومی به مکانیسم برای تأمین لیپیدها در حالی که بیشتر پروتئین های غشایی را حذف می کنند ، نیاز دارد. در این شماره ، والورد و همکاران.(2019. https://doi. org/10. 1083/jcb. 201811139) ATG2 ، عضو خانواده پروتئین مربوط به اتوفاژی را به عنوان یک پروتئین انتقال لیپید شناسایی کرده و بینش های جدیدی در مورد چگونگی رشد اتوفاگوزوم ارائه می دهد.

+ مشاهده چکیده مجله زیست شناسی سلولی ، PMID: 31076453 2019

نقص ایمنی ، ترومبوسیتوپنی خود ایمنی و آنتروکولیت ناشی از کمبود مغلوب اتوزومال فسفوئینوزید رمزگذاری شده PIK3CD 3-کیناز δ.

Swan DJ ، Aschenbrenner D ، Lamb CA ، Chakraborty K ، Clark J ، Pandey S ، Engelhardt KR ، Chen R ، Cavounidis A ، ing Y ، Krasnogor N ، Carey CD ، Acres M ، Needham S ، Cant AJ ، Arkwright PD ، Chandra A، Okkenhaug K ، Uhlig HH ، ایمونولوژی هامبلتون ، شیمی بیولوژیکی

+ مشاهده Haematologica ، PMID: 31073077 2019

تجدید نظر در ساختار یک ایکوزانوئید جدید از پلاکت های انسانی به اسید 8،9-11،12-دیپوکس ی-13-هیدروکسیئیکوزادینوئیک اسید.

Koilov A ، Kennedy PD ، Aldrovandi M ، Watson Aja ، Hinz C ، Harless B ، Colombo J ، Maxey KM ، Tyrrell VJ ، Simon M ، Aggarwal VK ، Boeglin WE ، Brash AR ، Murphy RC ، O'Donnell VB سیگنالینگ

ایکوزانوئیدها واسطه های مهمی در تب ، درد و التهاب ناشی از سلولهای ایمنی و بافت هستند. ما به تازگی یک اکوزنوئید فعال زیستی جدید تولید شده توسط گردش مالی سیکلواکسیژنا ز-1 (COX-1) را در طول فعال سازی پلاکت توصیف کردیم که می تواند بیان اینتگرین نوتروفیل انسان را تحریک کند. بر اساس طیف سنجی جرمی (MS/MS و MS) ، برچسب زدن ایزوتوپ پایدار و تجزیه و تحلیل GC-MS ، ما قبلاً ساختار 8-هیدروکسی-9،11-دیوکسولان اسید ایکوزاترانوئیک (DXA) را پیشنهاد کردیم. در اینجا ، ما به سنتز آنزیمی و خصوصیات H NMR از این ترکیب با نتیجه درگیری با تکلیف ساختاری قبلاً پیشنهادی دست یافتیم. بر این اساس ، با استفاده از LC-MS ، ما واکنشهای اتوکسیدیداسیون اسید 11-هیدروپروکسی-اییکوزاتاترائیک (11-HPETE) را غربال کردیم و از این طریق یک نامزد را به اشتراک گذاشت که ویژگی های دقیق کروماتوگرافی فاز معکوس و MS محصول پلاکت را به اشتراک گذاشت. ما این روش ها را برای افزایش عملکرد بهینه کردیم و امکان تجزیه و تحلیل ساختاری کامل توسط H NMR را فراهم می کنیم. تکالیف اصلاح شده در اینجا به عنوان 8،9-11،12-diepoxy-13-hydroxyeicosadienoic اسید ارائه شده است ، که به اختصار 8،9-11،12-DIEP-13-HEDE یا DIEPHEDE جایگزین شده است ، برای نام قبلی DXA که در آن متوجه شدیم که درپلاکت ها ، احتمال لیپیدها از طریق باز شدن حلقه دیوکسولان با بازآرایی به قسمتهای دیپوکسی و به دنبال آن درج اکسیژن در C13 شکل می گیرد. ما مسیر بیوسنتزیک آنزیمی آن و الگوی تکه تکه شدن MS/MS را ارائه می دهیم و با استفاده از ترکیب مصنوعی ، نشان می دهد که دارای فعالیت زیستی است. برای لیپید پلاکت ، ما 16 ایزومر را بر اساس دانش فعلی خود تخمین می زنیم (و چهار ایزومر برای لیپید مصنوعی). تعیین ساختار ایزومریک دقیق لیپیدهای پلاکت باقی مانده است.

+ مشاهده چکیده مجله شیمی بیولوژیکی ، PMID: 31061099

پروتئین های مستعد به تجمع ذاتاً مصالح آمیلوئید مانند را تشکیل می دهند و به پیری بافت در آن کمک می کنند.

Huang C ، Wagner-Valladolid S ، Stephens AD ، Jung R ، Poudel C ، Sinnige T ، Lechler MC ، Schlörit N ، Lu M ، Laine RF ، Michel CH ، Vendruscolo M ، Kaminski ، Kaminski ، Kaminski Schierle GS ، David DC سیگنال سیگنال

کاهش هموستاز پروتئین منجر به افزایش ناپایداری پروتئین یک ویژگی مولکولی رایج پیری است ، اما هنوز مشخص نیست که آیا این یک علت یا نتیجه روند پیری است. در بیماریهای عصبی و سایر آمیلوئیدوزها ، پروتئین های خاص خود به فیبرهای آمیلوئید مونتاژ می شوند و به عنوان مصالح آسیب شناختی در بافتهای مختلف جمع می شوند. اخیراً ، تجمع گسترده پروتئین در طول پیری طبیعی شرح داده شده است. تاکنون خصوصیات گسترده ای از ماهیت تجمع پروتئین وابسته به سن فاقد آن بوده است. در اینجا ، ما نشان می دهیم که سنگدانه های وابسته به سن به سرعت توسط پروتئین های تازه سنتز شده تشکیل می شوند و یک ساختار مانند آمیلوئید شبیه به سنگدانه های پروتئین مشاهده شده در بیماری دارند. ما سپس نشان می دهیم که تجمع پروتئین وابسته به سن ، کاهش عملکردی بافتهای مختلف را تسریع می کند. با هم ، این یافته ها حاکی از آن است که مصالح مانند آمیلوئید به روند پیری کمک می کنند و بنابراین می توانند اهداف مهمی برای استراتژی هایی باشند که برای حفظ عملکردهای فیزیولوژیکی در مراحل دیررس زندگی طراحی شده اند.

+ مشاهده انتزاعی ELIFE ، PMID: 31050339